新觀點(diǎn)——益生菌可能為慢性胰腺炎患者點(diǎn)亮新希望
慢性胰腺炎，這一疾病嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量與健康，一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。它是一種會(huì)不斷發(fā)展的纖維化炎性綜合征，隨著炎癥的一次次來(lái)襲，胰腺會(huì)逐漸被纖維化組織替代，結(jié)果不僅引發(fā)慢性腹痛，連胰腺的內(nèi)分泌和外分泌功能也亂了套，影響消化和血糖水平，讓患者的生活質(zhì)量大打折扣，還會(huì)縮短預(yù)期壽命。
目前，慢性胰腺炎的治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。現(xiàn)有的治療方法主要集中在緩解癥狀和提供支持性護(hù)理上，例如通過(guò)藥物緩解疼痛、補(bǔ)充消化酶改善消化功能等。然而，這些方法并沒(méi)有從根本上解決慢性胰腺炎的病理生理機(jī)制問(wèn)題。也就是說(shuō)，它們只是在“治標(biāo)”，而未能“治本”。這就導(dǎo)致患者往往需要長(zhǎng)期接受治療，且病情容易反復(fù)發(fā)作，給患者及其家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)和方法迫在眉睫。
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺和腸道之間似乎有個(gè)秘密通道——腸-胰軸。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，胰腺在調(diào)節(jié)腸道菌群方面起著關(guān)鍵作用，同時(shí)腸道菌群也會(huì)反過(guò)來(lái)影響胰腺功能。這意味著，腸道和胰腺其實(shí)是好伙伴，互相影響著。腸道菌群通過(guò)參與代謝和營(yíng)養(yǎng)吸收、抵御病原體以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，在腸胰軸上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在包括慢性胰腺炎在內(nèi)的很多胰腺疾病中，腸-胰軸這個(gè)秘密通道都會(huì)有點(diǎn)不對(duì)勁。這意味著腸道菌群的平衡與胰腺的健康密切相關(guān)，為慢性胰腺炎的治療提供了新的思路。
基于腸道菌群的治療方法，如益生菌和益生元，開(kāi)始進(jìn)入人們的視野。益生菌是攝入足夠數(shù)量，能夠?yàn)樗拗鲙?lái)健康益處的活性微生物，它就像是腸道里的超級(jí)英雄，吃進(jìn)去后能幫我們的身體打怪獸，保持健康；而益生元?jiǎng)t是一種不能被消化，但可以選擇性刺激腸道有益細(xì)菌生長(zhǎng)的食物成分。它們?cè)趹?yīng)對(duì)各種胃腸道和全身性疾病方面，都展現(xiàn)出了巨大的潛力。
那么，它們有沒(méi)有可能幫助改善慢性胰腺炎呢？
減輕小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)
在慢性胰腺炎患者中，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題。在健康狀態(tài)下，我們的小腸內(nèi)相對(duì)比較“干凈” ，這得益于胃酸分泌、完整的回盲瓣、腸道自身的蠕動(dòng)、腸道分泌物中的免疫球蛋白，以及胰腺和膽道分泌物的抑菌特性等多種機(jī)制。
然而，一旦這些保護(hù)機(jī)制遭到破壞，就可能出現(xiàn)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的情況。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是小腸內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量變得過(guò)多，這會(huì)引發(fā)腹脹、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)缺乏等一系列胃腸道癥狀。
有研究發(fā)現(xiàn)，大約38%的慢性胰腺炎患者存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的問(wèn)題，而且這種情況與糖尿病、胰腺外分泌功能不全以及慢性胰腺炎的嚴(yán)重程度都有關(guān)系。不過(guò)，要是能治好小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，患者的癥狀通常也會(huì)有所改善。
目前，治療小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)主要靠抗生素，目的是清除小腸內(nèi)過(guò)多的細(xì)菌。但抗生素的綜合有效率只有約51%，也就是說(shuō)，大概一半的患者在接受治療后，癥狀依然存在。所以，我們需要尋找更好的治療方法。
益生菌和益生元可以通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)生細(xì)菌素，來(lái)抑制致病菌的生長(zhǎng)，對(duì)改善小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)挺有幫助。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在使用抗生素治療的同時(shí)，搭配益生菌，能讓更多患者的癥狀得到緩解。
比如，在一項(xiàng)針對(duì)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和慢性腹脹患者的隨機(jī)前瞻性試點(diǎn)研究中，那些同時(shí)使用益生菌（包含干酪乳桿菌、植物乳桿菌、糞腸球菌和短雙歧桿菌）和甲硝唑治療的患者，比只使用甲硝唑治療的患者，臨床改善情況明顯更好。
還有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌不僅能有效清除小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，緩解腹痛，還能幫助修復(fù)和重建小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)所導(dǎo)致的腸黏膜損傷，比如小腸絨毛上皮和隱窩中的細(xì)菌開(kāi)始積極生長(zhǎng)，腸道炎癥反應(yīng)也發(fā)生消退。
通過(guò)補(bǔ)充益生菌來(lái)減少小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)已經(jīng)在多種疾病中嘗試過(guò)，包括腸易激綜合征、孕期甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性硬化癥、肝臟疾病、胃癌和結(jié)直腸癌等等，在慢性胰腺炎中，它也可能通過(guò)減輕小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，來(lái)改善慢性胰腺炎的癥狀，值得進(jìn)一步研究。
促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生
短鏈脂肪酸也是腸道菌群與慢性胰腺炎之間關(guān)系中的一個(gè)重要角色。它們主要是由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維后產(chǎn)生的，包括乙酸、丙酸和丁酸，它們對(duì)包括胰腺在內(nèi)的各種組織都有著顯著的影響。
就拿丁酸來(lái)說(shuō)，它能夠抑制一種叫做組蛋白去乙酰化酶的酶活性，而這種酶在炎癥和組織纖維化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們通常通過(guò)大劑量注射左旋精氨酸來(lái)誘導(dǎo)大鼠急性壞死性胰腺炎，當(dāng)我們給這些大鼠用上丁酸處理后，就像是給它們的胰腺送去了“解藥”，能顯著減少一些會(huì)讓胰腺受損和纖維化的物質(zhì)的水平，比如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、白細(xì)胞介素-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和3-硝基酪氨酸，這一以來(lái)，左旋精氨酸誘導(dǎo)的大鼠胰臟損傷和纖維化的情況就大大減輕了。
短鏈脂肪酸還能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞在炎癥部位的聚集和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎的M2表型轉(zhuǎn)換，來(lái)調(diào)節(jié)胰腺纖維化。此外，短鏈脂肪酸還具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。
比如，一種叫做CRAMP的抗菌肽，是由胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)抗菌肽，它可以調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換，改變轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的產(chǎn)生，從而保護(hù)胰腺不受炎癥損害，而CRAMP的產(chǎn)生就是靠腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸來(lái)調(diào)節(jié)的。
另外，短鏈脂肪酸，尤其是丁酸，還能通過(guò)抑制NF-κB和組蛋白去乙酰化酶這兩個(gè)會(huì)讓身體發(fā)炎的“搗蛋鬼”的激活，從而發(fā)揮抗炎作用。而且丁酸還能像腸促胰島素一樣，直接給胰腺腺泡細(xì)胞“加油”，刺激它們分泌，保護(hù)胰腺健康。
短鏈脂肪酸也可以影響胰島素的分泌。它能找到并打開(kāi)人體里一種叫做G蛋白偶聯(lián)受體的“開(kāi)關(guān)”，特別是GPR43和GPR41受體。這些“開(kāi)關(guān)”存在于人體的多種組織器官中，包括腸內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島細(xì)胞。
當(dāng)短鏈脂肪酸遇到腸內(nèi)分泌細(xì)胞上的GPR43和GPR41“開(kāi)關(guān)”時(shí)，它們就會(huì)攜手合作，觸發(fā)一種叫做胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的有益物質(zhì)的分泌，GLP-1對(duì)身體有很多積極作用，后面再討論。不僅如此，短鏈脂肪酸還可直接找到胰島β-細(xì)胞上的GPR43和GPR41“開(kāi)關(guān)”，輕輕一按，就能讓胰島素的分泌更加順暢。
研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者體內(nèi)，產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌數(shù)量減少了，比如棲糞桿菌。與健康人比起來(lái)，慢性胰腺炎患者，無(wú)論他們有沒(méi)有糖尿病，普氏棲糞桿菌的數(shù)量都明顯減少。在慢性胰腺炎小鼠模型中，使用抗生素清除腸道菌群可以加重慢性胰腺炎的嚴(yán)重程度，特別是清除那些產(chǎn)短鏈脂肪酸的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，而補(bǔ)充外源性短鏈脂肪酸可以改善這種情況。
這就說(shuō)明，短鏈脂肪酸在保護(hù)胰腺功能免受慢性胰腺炎損傷方面，可能發(fā)揮著重要作用。所以，補(bǔ)充能夠促進(jìn)短鏈脂肪酸產(chǎn)生的益生菌或益生元，或許能為控制慢性胰腺炎提供新的方法。
無(wú)論是在體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)中，都證實(shí)了益生菌可以提高短鏈脂肪酸的水平。比如在模擬人體腸道的體外實(shí)驗(yàn)中，含有植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌和屎腸球菌的益生菌，可以增加短鏈脂肪酸尤其是丁酸的產(chǎn)生，從而起到抗炎的作用。
益生元可以幫助益生菌長(zhǎng)得更好，更活躍，它通常包含一些復(fù)雜的多糖，像抗性淀粉、果膠、木聚糖和阿拉伯半乳聚糖等等，這些物質(zhì)可以作為益生菌發(fā)酵的底物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸。不同的多糖被益生菌代謝，產(chǎn)生的短鏈脂肪酸也會(huì)有所不同，比如果膠代謝會(huì)使乙酸濃度按比例增加，而抗性淀粉發(fā)酵則能顯著提高丁酸的產(chǎn)生量。
健康人吃了富含菊粉或阿拉伯木聚糖的食物后，結(jié)腸中的短鏈脂肪酸水平會(huì)增加。補(bǔ)充菊粉還能提高產(chǎn)丁酸的細(xì)菌的數(shù)量，包括雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌。雙歧桿菌與產(chǎn)丁酸菌（比如普氏棲糞桿菌）還會(huì)一起合作，這種合作能讓結(jié)腸里的環(huán)境變得更好，讓雙歧桿菌與丁酸產(chǎn)生都變得更加高效。
所以，利用益生菌和益生元來(lái)促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，可能是個(gè)治療慢性胰腺炎的好方法，有助于控制炎癥、減少胰腺纖維化，還能讓胰腺工作得更好，值得我們進(jìn)一步探索。
激活胰腺胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體
胰高血糖素樣肽- 1（GLP - 1）及其受體在慢性胰腺炎治療中也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。GLP-1是我們身體里藏著的一種天然血糖“管家”，平時(shí)不吃飯的時(shí)候會(huì)從腸道內(nèi)分泌細(xì)胞中少量釋放，但是一吃到東西就馬上活躍起來(lái)，尤其是飯后幾分鐘分泌量會(huì)蹭蹭上漲。
這個(gè)“管家”會(huì)指揮身體做三件事：
當(dāng)血糖升高時(shí)，它就像個(gè)小鬧鐘，提醒胰腺“該分泌胰島素降血糖啦”，而且血糖越高它催得越急；
它會(huì)按住胰高血糖素這個(gè)“升糖按鈕”，防止血糖被頂?shù)酶撸?/span>
它還會(huì)給大腦發(fā)送“飽腹信號(hào)”，讓我們自然放下筷子，還能讓胃排空變慢，避免餐后血糖過(guò)山車(chē)。
現(xiàn)在臨床上主要用GLP-1來(lái)治療2型糖尿病和減肥，但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它還有隱藏技能——對(duì)胰腺有雙重保護(hù)作用：既能改善內(nèi)分泌功能，又能呵護(hù)外分泌功能。這讓我們眼前一亮：它或許能緩解慢性胰腺炎的癥狀、減緩疾病進(jìn)展。
科學(xué)家們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GLP-1會(huì)找到胰腺β-細(xì)胞中的GLP-1受體，開(kāi)始施展三大絕技：
讓胰腺β-細(xì)胞學(xué)會(huì)“看血糖下菜碟”，血糖高時(shí)猛分泌胰島素，血糖正常時(shí)自動(dòng)剎車(chē)，幫助維持正常血糖水平；
它會(huì)直接對(duì)α-細(xì)胞喊“停！”，抑制胰高血糖素的分泌，還會(huì)刺激δ-細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，進(jìn)一步降低胰高血糖素水平，給升糖信號(hào)來(lái)個(gè)“二次攔截”；
它還能抑制胰腺β-細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β-細(xì)胞增殖，從而增加β-細(xì)胞的數(shù)量。
在糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)中，GLP-1受體激活后，可以啟動(dòng)細(xì)胞修復(fù)程序，減輕β-細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，讓?duì)?細(xì)胞可以更好地存活。
不過(guò)要注意的是，這種作用比較溫和，而且持續(xù)時(shí)間也不長(zhǎng)，老年嚙齒動(dòng)物的反應(yīng)會(huì)更弱一些。不過(guò)，這些藥物還是有助于防止β-細(xì)胞“罷工”和“減產(chǎn)”，特別是在疾病進(jìn)展早期就開(kāi)始治療的話。
在狒狒實(shí)驗(yàn)中，部分胰腺切除術(shù)后的狒狒接受GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽治療，胰腺里的導(dǎo)管細(xì)胞會(huì)開(kāi)始“兼職”生產(chǎn)胰島素，這意味著GLP-1可能機(jī)會(huì)體內(nèi)的“細(xì)胞變身”潛能，把其它細(xì)胞培養(yǎng)出新的β-細(xì)胞替補(bǔ)隊(duì)員。
GLP-1這個(gè)“血糖管家”不僅管著胰腺內(nèi)分泌的α-細(xì)胞和β-細(xì)胞，它對(duì)胰腺的外分泌功能也有影響。胰腺腺泡細(xì)胞上也有相當(dāng)比例的GLP-1受體表達(dá)，只是表達(dá)水平比β-細(xì)胞低一點(diǎn)。
雨蛙肽是從一種叫雨蛙的兩棲動(dòng)物皮膚里發(fā)現(xiàn)的一種特殊多肽，它的結(jié)構(gòu)和功能類(lèi)似我們體內(nèi)的膽囊收縮素。當(dāng)科學(xué)家給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)注射雨蛙肽時(shí)，它會(huì)過(guò)度刺激胰腺分泌消化酶，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞受損，引發(fā)類(lèi)似急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)。
在使用雨蛙肽誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性胰腺炎動(dòng)物中，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠增加胰腺重量，誘導(dǎo)抗炎蛋白表達(dá)，同時(shí)降低促炎標(biāo)志物。更神奇的是，GLP-1受體激活還能增加腺泡細(xì)胞的數(shù)量。GLP-1還能刺激胰腺腺泡細(xì)胞分泌淀粉酶，這對(duì)消化能力下降的慢性胰腺炎患者可能是個(gè)福音。
不過(guò)，我們需要警惕GLP-1過(guò)度激活胰腺外分泌可能帶來(lái)的危害。一項(xiàng)基于2型糖尿病患者的隊(duì)列研究報(bào)告稱(chēng)，使用GLP-1類(lèi)藥物的人群中，患急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加2.0倍，但慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)變。另外，長(zhǎng)期使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療，可能會(huì)激活胰腺星狀細(xì)胞，從而促進(jìn)胰腺纖維化的發(fā)生。
在許多其它疾病的動(dòng)物模型中，人們發(fā)現(xiàn)某些益生菌可以刺激身體分泌更多的GLP-1。而且，科學(xué)家們還在嘗試給益生菌裝上基因背包，讓它們能合成GLP-1受體激動(dòng)劑，這種“活體藥物工廠”不僅能省下天價(jià)化學(xué)合成費(fèi)，還能讓患者告別痛苦的注射，直接口服就能有效地將藥物靶向輸送到胰腺，讓藥物的生物利用度蹭蹭上漲。
比如，副干酪乳桿菌L14經(jīng)改造后能高效分泌exendin-4，一種GLP-1類(lèi)似物，既能促進(jìn)胰島素分泌，又保護(hù)β-細(xì)胞。基因改造的布拉酵母菌也能產(chǎn)生具有生物活性的GLP-1受體激動(dòng)劑。
這些工程益生菌，除了能產(chǎn)生有生物活性的GLP-1受體激動(dòng)劑，還能發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的固有功能。比如工程丁酸梭菌可以減少有害的卟啉單胞菌，增加有益的乳桿菌，顯著改善腸道菌群失調(diào)。同樣，表達(dá)GLP-1的工程大腸桿菌Nissle 1917也能調(diào)節(jié)腸道菌群，增加益生菌的多樣性，讓腸道環(huán)境更健康。
除了訓(xùn)練有素的工程益生菌“戰(zhàn)士”，補(bǔ)充某些益生元也能讓身體多分泌GLP-1，這些益生元包括膳食抗性淀粉、抗性麥芽糊精、低聚果糖、硫酸軟骨素和鐵皮石斛多糖等等。益生元促進(jìn)GLP-1的分泌，可能是通過(guò)刺激短鏈脂肪酸的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
總的來(lái)說(shuō)，益生菌和益生元可能通過(guò)促進(jìn)GLP-1的分泌，或者通過(guò)被改造的益生菌表達(dá)GLP-1類(lèi)似物，可能幫助飽受慢性胰腺炎折磨的患者更有效地改善癥狀，減輕胰腺炎癥，改善胰腺功能。
總結(jié)
慢性胰腺炎就像一塊“難啃的硬骨頭”，現(xiàn)有治療大多只能緩解癥狀，患者急需能"治本"的新療法。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，我們的腸道菌群和胰腺之間有條"秘密通道"——腸-胰軸，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生的物質(zhì)能通過(guò)這條通道影響胰腺健康，這就給了益生菌和益生元大顯身手的機(jī)會(huì)。
慢性胰腺炎患者常伴隨小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，益生菌可以幫忙抑制有害菌過(guò)度繁殖，可能減輕胰腺炎癥。
益生菌和益生元可以促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，這些分子可能通過(guò)激活GLP-1等信號(hào)通路，讓胰腺細(xì)胞“精神煥發(fā)”，促進(jìn)修復(fù)。
益生菌和益生元可能促進(jìn)GLP-1的分泌，或者通過(guò)基因改造表達(dá)GLP-1類(lèi)似物，精準(zhǔn)激活GLP-1受體，既調(diào)節(jié)血糖，又保護(hù)胰腺功能。
這些機(jī)制還是基于現(xiàn)有研究的理論推測(cè)，很多研究來(lái)自其它胰腺疾病模型，專(zhuān)門(mén)針對(duì)慢性胰腺炎的實(shí)戰(zhàn)數(shù)據(jù)還比較缺乏。畢竟慢性胰腺炎的病理機(jī)制更復(fù)雜，需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證安全性和有效性。不過(guò)，這些機(jī)制展現(xiàn)出了強(qiáng)大的治療潛力，包括改善胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能，維持細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的完整性等。這些干預(yù)措施或許能讓慢性胰腺炎患者告別長(zhǎng)期腹痛、消化不良的折磨，迎來(lái)苦盡甘來(lái)的新希望。畢竟，理論上的“拼圖”已經(jīng)完整，現(xiàn)在就等實(shí)驗(yàn)來(lái)“驗(yàn)證奇跡”啦！
圖片均來(lái)自網(wǎng)絡(luò)
參考資料：Pan, Y.; et al. New Insights into Chronic Pancreatitis: Potential Mechanisms Related to Probiotics. Microorganisms 2024, 12, 1760.
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